Czym dokładnie jest komputer AI? I czy powinieneś go kupić w 2025 roku?
Korzystając z wiedzy na temat białek opracowanej przez DeepMind, naukowcy z Uniwersytetu Tsinghua opracowali zmutowane przeciwciała monoklonalne, które są odporne na ucieczkę immunologiczną COVID-19.
Pod koniec 2020 roku świat biologii strukturalnej został oszołomiony pojawieniem się AlphaFold 2, drugiej wersji sieci neuronowej głębokiego uczenia opracowanej przez jednostkę sztucznej inteligencji Google DeepMind. Projekt AlphaFold rozwiązał istniejący od dziesięcioleci problem związany z fałdowaniem się białek, co jest kluczowym faktem regulującym ich funkcję.
Ostatnie badania pokazują, że podejścia zapoczątkowane przez AlphaFold rozprzestrzeniają się na szerszą społeczność biologiczną. W artykule opublikowanym w tym miesiącu w czasopiśmie PNAS, "Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization" naukowcy opisują modyfikację znanego przeciwciała przeciwko COVID-19 w taki sposób, aby zwiększyć jego skuteczność przeciwko wielu wariantom choroby.
"Umożliwiamy rozszerzony zakres przeciwciał i zwiększoną siłę działania od ∼10 do 600-krotnie przeciwko wariantom SARS-CoV-2, w tym Delta", zaczynając od przeciwciała, które nie miało skuteczności przeciwko wariantowi Delta, piszą naukowcy. Znajdują nawet obiecujące oznaki, że podejście to może działać przeciwko wariantowi Omikron.
Badania, przeprowadzone przez Sisi Shan i współpracowników z Uniwersytetu Tsinghua w Pekinie; Uniwersytet Illinois w Urbana-Champaign; i Massachusetts Institute of Technology, wykorzystuje głębokie uczenie się z dwóch bardzo ważnych powodów.
Jednym z nich jest rozszerzenie tak zwanej przestrzeni wyszukiwania, czyli zestawu potencjalnych rozwiązań w zakresie modyfikacji przeciwciał. Istniejące podejścia, takie jak mutageneza losowa, choć cenne, "są czasochłonne i pracochłonne". Tak więc korzystanie z głębokiego uczenia się jest sposobem na automatyzację, a tym samym przyspieszenie wysiłków.
Po drugie, podejścia takie jak mutageneza losowa mogą usunąć dobre części przeciwciała, a jednocześnie przynieść korzyści. Wynik może być nieoptymalny. Wykorzystując podejście oparte na głębokim uczeniu, autorzy mają nadzieję na zwiększenie skuteczności przy jednoczesnym zachowaniu tego, co zostało osiągnięte. Dążą nie tylko do poprawy, ale także do optymalizacji.
Procedura uwzględniania uwagi na wykresie w celu znalezienia par reszt, które są istotne dla przewidywania powinowactwa wiązania.
Ich podejście wykorzystuje podstawowe techniki AlphaFold 2: sieć grafów i traktowanie zmiennych zwane "uwagą".
Sieć grafowa to sytuacja, w której jakiś zbiór rzeczy można ocenić pod względem ich pokrewieństwa, na przykład osoby w sieci społecznościowej. W projekcie AlphaFold 2 wykorzystano informacje o białkach do skonstruowania wykresu pokazującego, jak blisko siebie znajdują się różne aminokwasy. Wykresy te zostały następnie zmanipulowane przez mechanizm uwagi, aby obliczyć, w jakim stopniu każdy aminokwas odnosi się do innego aminokwasu.
Shan i jego koledzy przyjmują to samo podejście i stosują je do aminokwasów zarówno wirusa, antygenu, jak i aminokwasów przeciwciała. Porównują tak zwane dzikie typy ze zmutowanymi formami obu, aby określić, jak zmienia się wiązanie przeciwciała z antygenem, gdy pary aminokwasów obu zmieniają się między typem dzikim a wersją zmutowaną.
Aby wytrenować głęboką sieć neuronową, aby to robiła, wyznaczają cel, który w uczeniu maszynowym nazywa się funkcją celu, celem, który sieć neuronowa próbuje powielić. Funkcją obiektywną w tym przypadku jest zmiana energii swobodnej, zmiana energii białek z typu dzikiego na zmutowany, symbolizowana przez greckie litery delta-delta i G lub ΔΔG. Biorąc pod uwagę docelową energię swobodną, sieć neuronowa rozwija się do punktu, w którym może niezawodnie przewidzieć, które zmiany par aminokwasów będą najbliższe docelowej zmianie energii swobodnej.
Shan i jego koledzy opisują swoje podejście:
Aby oszacować wpływ mutacji (mutacji), najpierw przewidujemy strukturę zmutowanych kompleksów białkowych poprzez przepakowanie łańcuchów bocznych wokół miejsc mutacji i kodujemy zarówno kompleksy typu dzikiego (WT), jak i zmutowane za pomocą sieci w celu uzyskania osadzenia zarówno WT, jak i mutantów. Następnie dodatkowe warstwy sieci neuronowych porównują dwa osadzenia, aby przewidzieć efekt mutacji mierzony za pomocą ΔΔG.
Chociaż Shan i jego zespół odwołują się do AlphaFold 2 i stosują podejście AlphaFold 2, nie użyli kodu DeepMind. Nowa praca, określana jako ΔΔG Predictor, została napisana całkowicie od zera, powiedziała współautorka Bonnie Berger z MIT w rozmowie z ZDNet w wymianie e-maili.
Ponieważ zarówno ΔΔG Predictor, jak i AlphaFold 2 są open source, możesz je samodzielnie przeanalizować i zobaczyć, jak kod wypada w porównaniu. Kod ΔΔG Predictor można zobaczyć na jego stronie GitHub, a AlphaFold 2 można zobaczyć na jego stronie.
Po wytrenowaniu sieci neuronowej w celu przewidywania zarówno znaczących mutacji przeciwciał, jak i antygenu, autorzy pracują wstecz na podstawie dowodów na to, gdzie przeciwciało faktycznie odniosło sukces, w przypadku wersji Alfa, Beta i Gamma COVID-19. Wykorzystują te dane do przewidywania, które zmutowane przeciwciała przedłużą skuteczność.
Jak piszą autorzy:
W wyniku naszej metody stworzono bibliotekę mutacji in silico CDR-ów przeciwciał, uszeregowanych według wytrenowanych geometrycznie neutralnych sieci w taki sposób, że powinny one nie tylko poprawić wiązanie przeciwciał z Delta RBD, ale także utrzymać wiązanie z RBD innych odmian budzących obawy (LZO).
CDR, czyli region determinujący komplementarność, to część lub przeciwciało, które wiąże się z antygenem. RBD, domena wiążąca receptor, jest głównym celem wirusa.
Naukowcy wywodzą podwójne, potrójne, a nawet poczwórnie zmutowane przeciwciała. Testując je w laboratorium pod kątem zsyntetyzowanego wirusa, odkrywają, że coraz silniej tkwi w zmniejszaniu stężenia antygenu w miarę narastania mutacji. Doszli do wniosku, że coś jest lepiej "wiążące" między zmutowanym przeciwciałem a wirusem. "Przeciwciała HX001-020, HX001-024, HX001-033 i HX001-034 z trzema lub czterema mutacjami były również silniejsze niż HX001-013 z tylko dwiema mutacjami" - piszą. "Wzrost powinowactwa wiązania może przyczynić się do zwiększonej aktywności neutralizującej tych przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 WT i wariantom".
Jednym z prowokacyjnych ustaleń jest to, że może to wystarczyć, aby zmutowane przeciwciało uniknęło problematycznej mutacji wirusa, aby było bardziej skuteczne. W analizie strukturalnej stwierdzają, że jedna część oryginalnego przeciwciała ociera się o określoną część antygenu i obie odpychają się nawzajem.
"Ponieważ zarówno [cząsteczka przeciwciała] R103, jak i [cząstka antygenu] R346 mają bardzo długie łańcuchy boczne i przenoszą ładunki dodatnie, bliskość między nimi może powodować silne odpychanie, co może znacznie zmniejszyć powinowactwo wiązania między przeciwciałem a antygenem" - zauważają.
Naukowcy zastępują normalną cząsteczkę przeciwciała i "nie obserwujemy już bezpośredniej interakcji z R346 na Delta RBD [domena wiążąca receptor]. Ten czynnik może tłumaczyć znacznie lepszą neutralizację przeciwko wariantowi Delta".
Badania są tym bardziej interesujące, że przeciwciało, nad którym pracują autorzy, zostało wprowadzone w zeszłym roku przez Shan i współpracowników. Przeciwciało o nazwie "P36-5D2" uzyskano przez wyizolowanie z surowicy krwi powracającego do zdrowia pacjenta zakażonego COVID-19. Na podstawie badań na modelach zwierzęcych przeprowadzonych przez Shana i jego zespół ustalono, że jest to "szerokie, silne i ochronne przeciwciało".
W związku z tym nowe prace wyznaczają coś, co może być kamieniem milowym w dziedzinie sztucznej inteligencji: rozszerzenie konwencjonalnych metod mokrego laboratorium w leczeniu chorób zakaźnych poprzez udoskonalenie tradycyjnego produktu biologicznego za pomocą nowatorskich metod sterowanych komputerowo.